В 1353 году Москву постигло страшное бедствие — эпидемия чумы, унесшая многие тысячи жизней, включая и великого князя Симеона с сыновьми. В 1365 году Москва выгорела во время страшного Всесвятского пожара (назван по церкви Всех Святых, от которой распространился пожар). Этот пожар был не первым, Москва перед тем выгорала в 1331, 1337, 1343 и 1354 годах. После пожара 1365 года князь Дмитрий с боярами решил ставить каменную крепость. Она была возведена с исключительной быстротой в 1367—1368 годах, причем площадь защищенной территории заметно расширилась. Периметр стен увеличился, по расчетам Н. Н. Воронина, до 1979 метров^[6]. Тогда же был построен каменный мост через реку Неглинную. С этих пор Москву начинают называть белокаменной. Помимо укреплений Кремля — самой мощной тогда крепости в Северо-Восточной Руси, оборонительная система Москвы во времена Дмитрия Донского и его преемника Василия Дмитриевича (1389—1425) дополнилась кольцом монастырей на подступах к городу: были построены укрепленные Андроников (основан около 1357), Зачатьевский (около 1360), Симонов (около 1370), Петровский (около 1377), Рождественский (около 1386) и Сретенский (1397) монастыри.

В правление Дмитрия Донского Москва, выдержав целый ряд столкновений со своими соперниками — тверскими князьями и Великим княжеством Литовским, взяла на себя роль объединителя русских земель в борьбе с монголо-татарами. В 1368 году и в 1370 году Москву осаждал литовский князь Ольгерд. Дмитрию удалось нанести Орде два серьёзных поражения: в битве на реке Воже (1378) и в Куликовской битве (1380). Однако он не сумел спасти Москву от разорения. В 1382 году хан Тохтамыш обманом захватил город, подверг его разграблению и сжег. Дмитрий возобновил выплату дани, и хан закрепил великое княжение за Дмитрием и его потомками (1383). В последующие годы разрушения были устранены, город отстроился и укрепился.

Карта Москвы 1895 года

Во время долгого 36-летнего правления Василия Дмитриевича для Москвы настали относительно спокойные времена. Настоящая опасность угрожала ей в этот период лишь однажды, в 1408 году, когда войско хана Едигея осадило Москву, но взять её так и не сумело. Итогом правления Василия стало новое расширение подвластных Москве земель — к его владениям были присоединены Нижегородское и Муромское княжества, другие земли. В конце XIV — первые годы XV века в Москве работал Феофан Грек, который держал свою мастерскую и выполнял церковные и светские заказы, расписав княжеские терема и соборы Кремля.

Вторая четверть XV века стала для Москвы беспокойным и разрушительным временем большой феодальной войны, победителем из которой вышел князь Василий Васильевич Темный (1425—1462, с перерывами). Укрепляя свою власть в последующие годы, Василий ликвидировал большинство уделов внутри выросшего Московского княжества, поставил в зависимость от него ряд сопредельных земель. В 1439 году московские посады пожгли татары Улу-Мухаммеда. В 1451 году вновь под стенами Москвы появились татары ногайского царевича Мазовши. После падения Константинополя (1453) выросло значение Москвы как религиозного центра. В 1448 году впервые митрополит Киевский и Всея Руси (с резиденцией в Москве) был поставлен не константинопольским патриархом, а собором русских архиереев, что положило начало независимости русской церкви.